Contents
Preface to the Second Edition vii
Preface to the First Edition ix
0.1 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi
1 Basic Principles of Population Genetics 1
1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2 Genetics Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.3 Hardy-Weinberg Equilibrium . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.4 Linkage Equilibrium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.5 Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.6 Balance Between Mutation and Selection . . . . . . . . . . 12
1.7 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.8 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2 Counting Methods and the EM Algorithm 21
2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.2 Gene Counting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.3 Description of the EM Algorithm . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.4 Ascent Property of the EM Algorithm . . . . . . . . . . . . 24
2.5 Allele Frequency Estimation by the EM Algorithm . . . . . 26
2.6 Classical Segregation Analysis by the EM Algorithm . . . . 27
2.7 Binding Domain Identification . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.8 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.9 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
3 Newton’s Method and Scoring 39
3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3.2 Newton’s Method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
3.3 Scoring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3.4 Application to the Design of Linkage Experiments . . . . . 43
3.5 Quasi-Newton Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.6 The Dirichlet Distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3.7 Empirical Bayes Estimation of Allele Frequencies . . . . . . 48
3.8 Empirical Bayes Estimation of Haplotype Frequencies . . . 51
3.9 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.10 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
4 Hypothesis Testing and Categorical Data 59
4.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
4.2 Hypotheses About Genotype Frequencies . . . . . . . . . . 59
4.3 Other Multinomial Problems in Genetics . . . . . . . . . . . 62
4.4 The Zmax Test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
4.5 The Wd Statistic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
4.6 Exact Tests of Independence . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
4.7 Case-Control Association Tests . . . . . . . . . . . . . . . . 69
4.8 The Transmission/Disequilibrium Test . . . . . . . . . . . . 70
4.9 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
4.10 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
5 Genetic Identity Coefficients 81
5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
5.2 Kinship and Inbreeding Coefficients . . . . . . . . . . . . . . 81
5.3 Condensed Identity Coefficients . . . . . . . . . . . . . . . . 84
5.4 Generalized Kinship Coefficients . . . . . . . . . . . . . . . 86
5.5 From Kinship to Identity Coefficients . . . . . . . . . . . . . 86
5.6 Calculation of Generalized Kinship Coefficients . . . . . . . 88
5.7 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
5.8 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
6 Applications of Identity Coefficients 97
6.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
6.2 Genotype Prediction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
6.3 Covariances for a Quantitative Trait . . . . . . . . . . . . . 99
6.4 Risk Ratios and Genetic Model Discrimination . . . . . . . 102
6.5 An Affecteds-Only Method of Linkage Analysis . . . . . . . 106
6.6 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
6.7 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
7 Computation of Mendelian Likelihoods 115
7.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
7.2 Mendelian Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
7.3 Genotype Elimination and Allele Consolidation . . . . . . . 118
7.4 Array Transformations and Iterated Sums . . . . . . . . . . 120
7.5 Array Factoring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
7.6 Examples of Pedigree Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . 124
7.7 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
7.8 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
8 The Polygenic Model 141
8.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
8.2 Maximum Likelihood Estimation by Scoring . . . . . . . . . 142
8.3 Application to Gc Measured Genotype Data . . . . . . . . . 146
8.4 Multivariate Traits . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
8.5 Left and Right-Hand Finger Ridge Counts . . . . . . . . . . 149
8.6 QTL Mapping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
8.7 Factor Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
8.8 A QTL Example . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
8.9 The Hypergeometric Polygenic Model . . . . . . . . . . . . 154
8.10 Application to Risk Prediction . . . . . . . . . . . . . . . . 157
8.11 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
8.12 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
9 Descent Graph Methods 169
9.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
9.2 Review of Discrete-Time Markov Chains . . . . . . . . . . . 170
9.3 The Hastings-Metropolis Algorithm and Simulated Annealing173
9.4 Descent States and Descent Graphs . . . . . . . . . . . . . . 175
9.5 Descent Trees and the Founder Tree Graph . . . . . . . . . 177
9.6 The Descent Graph Markov Chain . . . . . . . . . . . . . . 181
9.7 Computing Location Scores . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
9.8 Finding a Legal Descent Graph . . . . . . . . . . . . . . . . 185
9.9 Haplotyping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
9.10 Application to Episodic Ataxia . . . . . . . . . . . . . . . . 187
9.11 The Lander-Green-Kruglyak Algorithm . . . . . . . . . . . 188
9.12 Genotyping Errors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
9.13 Marker Sharing Statistics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
9.14 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
9.15 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
10 Molecular Phylogeny 203
10.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
10.2 Evolutionary Trees . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
10.3 Maximum Parsimony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
10.4 Review of Continuous-Time Markov Chains . . . . . . . . . 209
10.5 A Nucleotide Substitution Model . . . . . . . . . . . . . . . 211
10.6 Maximum Likelihood Reconstruction . . . . . . . . . . . . . 214
10.7 Origin of the Eukaryotes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
10.8 CodonModels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
10.9 Variation in the Rate of Evolution . . . . . . . . . . . . . . 219
10.10Illustration of the Codon and Rate Models . . . . . . . . . . 221
10.11Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
10.12References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
11 Radiation Hybrid Mapping 231
11.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
11.2 Models for Radiation Hybrids . . . . . . . . . . . . . . . . . 232
11.3 Minimum Obligate Breaks Criterion . . . . . . . . . . . . . 233
11.4 Maximum Likelihood Methods . . . . . . . . . . . . . . . . 236
11.5 Application to Haploid Data . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
11.6 Polyploid Radiation Hybrids . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
11.7 Maximum Likelihood Under Polyploidy . . . . . . . . . . . 240
11.8 Obligate Breaks Under Polyploidy . . . . . . . . . . . . . . 244
11.9 Bayesian Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
11.10Application to Diploid Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
11.11Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
11.12References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
12 Models of Recombination 257
12.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
12.2 Mather’s Formula and Its Generalization . . . . . . . . . . . 258
12.3 Count-Location Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
12.4 Stationary Renewal Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
12.5 Poisson-Skip Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
12.6 Chiasma Interference . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
12.7 Application to Drosophila Data . . . . . . . . . . . . . . . . 273
12.8 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
12.9 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
13 Sequence Analysis 281
13.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
13.2 Pattern Matching . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
13.3 Alphabets, Strings, and Alignments . . . . . . . . . . . . . . 283
13.4 Minimum Distance Alignment . . . . . . . . . . . . . . . . . 285
13.5 Parallel Processing and Memory Reduction . . . . . . . . . 289
13.6 Maximum Similarity Alignment . . . . . . . . . . . . . . . . 290
13.7 Local Similarity Alignment . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
13.8 Multiple Sequence Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . 292
13.9 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
14 Poisson Approximation 299
14.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
14.2 The Law of Rare Events . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
14.3 Poisson Approximation to the Wd Statistic . . . . . . . . . 300
14.4 Construction of Somatic Cell Hybrid Panels . . . . . . . . . 301
14.5 Biggest Marker Gap . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
14.6 Randomness of Restriction Sites . . . . . . . . . . . . . . . 306
14.7 DNA Sequence Matching . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
14.8 Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
14.9 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
15 Diffusion Processes 317
15.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
15.2 Review of Diffusion Processes . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
15.3 Wright-Fisher Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
15.4 First Passage Time Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
15.5 Process Moments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
15.6 Equilibrium Distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326
15.7 Numerical Methods for Diffusion Processes . . . . . . . . . 328
15.8 Numerical Methods for the Wright-Fisher Process . . . . . 332
15.9 Specific Example for a Recessive Disease . . . . . . . . . . . 333
15.10Problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
15.11References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338
Appendix A: Molecular Genetics in Brief 341
A.1 Genes and Chromosomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
A.2 From Gene to Protein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
A.3 Manipulating DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
A.4 Mapping Strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
A.5 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
Appendix B: The Normal Distribution 351
B.1 Univariate Normal Random Variables . . . . . . . . . . . . 351
B.2 Multivariate Normal Random Vectors . . . . . . . . . . . . 352
B.3 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
Index 355